Virusni tozalashni tekshirishni o'rganish: NMPA / FDA / EMA uchlik deklaratsiyasi uchun izchillik strategiyasi

NMPA tartibga solish tizimi

20 yildan ortiq rivojlanishdan so'ng, NMPA ning virus xavfsizligini tartibga solish tizimi nisbatan to'liq me'yoriy bazani shakllantirdi. Asosiy hujjatlarga quyidagilar kiradi: 2002 yil "Qon mahsulotlaridan viruslarni olib tashlash/inaktivatsiya qilishning texnik usullari va tekshirish bo'yicha ko'rsatmalari" (Sinopharm [2002] No. 160) eng birinchi maxsus yo'riqnoma sifatida; 2005 yil "Biologik to'qimalarni ekstraksiya qilish mahsulotlari va eukaryotik hujayralarni ifodalash mahsulotlarining virusli xavfsizligini texnik ko'rib chiqishning umumiy tamoyillari" texnik ko'rib chiqish uchun asosiy asos sifatida; platformani tekshirish kontseptsiyasini birinchi marta joriy etuvchi innovatsion hujjat sifatida 2024 yil "Terapevtik rekombinant oqsilli mahsulotlarning klinik sinovlari uchun viruslarni tozalash jarayoni platformalarini tekshirish bo'yicha texnik ko'rsatmalar (sinovni amalga oshirish)"; va Xitoy farmakopeyasining 2025 yil nashrida 0238 "Biologik mahsulotlar viruslari xavfsizligini nazorat qilish" umumiy qoidalari. Shuni ta'kidlash kerakki, NMPA asta-sekin ICH Q5A (R2) ga mos kelishini aniq ta'kidladi va 2024 yil uchun platformani tekshirish bo'yicha yo'riqnoma bu tendentsiyaning aksidir.

FDA tartibga solish tizimi

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, u virusdan tozalash tartib-qoidalarini loyihalash, baholash va tavsiflash bo'yicha umumiy-darajadagi texnik ko'rsatmalarni taqdim etadi; va FDAning ikki yilda bir marta oʻtkaziladigan Viruslarni tozalash simpoziumi (eng oxirgisi 2023-yil), bu sanoat uchun tartibga soluvchilar bilan-yuzma-yuz{3}}oʻzaro muloqot qilish uchun platformani taqdim etadi. FDA ning viruslarni tozalashni tekshirishga yondashuvining diqqatga sazovor xususiyati shundaki, uning ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan hujjatlar va PDA seminarlari natijalari sanoat amaliyotiga chuqur ta'sir qiladi.

EMA tartibga solish tizimi

EMAning virus xavfsizligi bo'yicha me'yoriy bazasi CPMP/BWP/268/95 Viruslarni tekshirish tadqiqotlarini loyihalash bo'yicha yo'riqnomani (1996) o'z ichiga oladi, u ich Q5A bilan uyg'unlashtirilgan va yangilangan; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Klinik sinovlar uchun biotexnologik preparatlarning virusli xavfsizligini baholash bo'yicha yo'riqnomasi, turli klinik sinovlar bosqichlari uchun virus xavfsizligi ma'lumotlari talablarini aniqlaydi; va Yevropa farmakopeyasi (Ph. Eur.) (5.1.7-bob "Virusli xavfsizlik"). EMA ning e'tiborga molik xususiyati virusni tekshirish bo'yicha tadqiqotlarni statistik davolash uchun uning batafsil talablari va virus titrini statistik baholash va kamaytirish omillarini hisoblash CPMP/BWP/268/95 ilovasida alohida muhokama qilinadi.

Virusni tanlash talablarining muvofiqligini ko'rsatuvchi

1-jadval. Virus tanlash talablarini uch o'rinda ko'rsatilgan taqqoslash

1-jadvaldan ko'rinib turibdiki, uchta joylashuv virusni tanlashni ko'rsatadigan asosiy printsiplarga juda mos keladi va ularning barchasi lipid/lipid bo'lmagan-konvertlar, DNK/RNK va katta/kichik kabi turli fizik va kimyoviy xususiyatlarga ega viruslarni qamrab olish uchun xavfga asoslangan baholashni talab qiladi. Ushbu yuqori darajadagi izchillik uchta joyning talablariga javob beradigan yagona indikativ virus dasturini loyihalash uchun mustahkam asos yaratadi.

Modelni tekshirish talablarining izchilligini toraytirish

Uchala joy ham qisqartirilgan model ishlab chiqarish jarayonining virusni yo'q qilish samaradorligini ko'rsatishi va jarayonning asosiy parametrlarida mos kelishini talab qiladi. Bu ICH Q5A (R2) 6.2.2 bo'limida batafsil yoritilgan. Uchta tartibga soluvchi organning o'ziga xos talablarida quyidagi nozik farqlar mavjud: FDA va EMA qisqartirilgan modelning chiziqli / chiziqli bo'lmagan kuchaytirilishining ilmiy namoyishiga ko'proq e'tibor beradi; NMPA platformani tekshirish bo'yicha ko'rsatmalarda qisqartirilgan modelni tekshirish uchun aniqroq mahsulotni taqdim etishni baholash talablarini ilgari suradi; va EMA CPMP/BWP/268/95 ilovada maxsus statistik baholash usullarini taqdim etadi.

Inaktivatsiya mexanikasining eng yomon holat talablari bilan muvofiqligi

Uchala joy ham inaktivatsiyani tekshirish tadqiqotida inaktivatsiya mexanikasini tadqiq etishni talab qiladi. NMPA "Qon mahsulotlaridan viruslarni olib tashlash/inaktivatsiya qilishning texnik usullari va tasdiqlash bo'yicha ko'rsatmalari" aniq "virusni inaktivatsiya qilish dinamikasini, shu jumladan virusni inaktivatsiya tezligini va inaktivatsiya egri chizig'ini o'rganishni" talab qiladi. FDA, shuningdek, 2023 yilgi Viruslarni tozalash simpoziumida inaktivatsiya jarayonlarining samaradorligini baholashda inaktivatsiya kinetik egri chiziqlarining muhimligini ta'kidladi. Uchala joy ham eng yomon-holatlar sharoitida tekshirishni talab qiladi, biroq NMPA platformani tekshirish yoʻriqnomalarida eng yomon{5}}ish parametrlarini batafsilroq sanab oʻtadi.

LRV statistik hisoblash usullarining izchilligi

2-jadval LRV statistik hisoblash usullarini uchta joyda taqqoslash

Uchta joy LRV hisoblash usulida to'liq mos keladi va barchasi log10 (N0/N) formulasidan foydalanadi. Asosiy farq shundaki, EMA ishonch oralig'ini baholash uchun yanada qat'iy talablarga ega (I va II ilovalar batafsil statistik usullarni taqdim etadi), NMPA esa ishonch oraliqlaridan foydalanishni tavsiya etsa ham, ularni mandat qilmaydi.

ICH Q5A (R2) asosidagi yagona yechim dizayni

ICH Q5A (R2) uchta joyning nazorat qiluvchi organlari tomonidan qabul qilinganligini hisobga olsak, Q5A (R2) ning asosiy talablari asosida yagona tekshirish sxemasini ishlab chiqish uchta joyni muvofiqlashtirishga erishishning eng samarali usuli hisoblanadi. Bu erda bir nechta takliflar mavjud:

Birinchidan, indikativ viruslarning yagona kombinatsiyasi qo'llaniladi. U kamida quyidagi viruslarni o'z ichiga olishi tavsiya etiladi: MVM yoki PPV (-lipid bilan o'ralgan kichik virus), PRV yoki HSV (lipid bilan o'ralgan katta virus), X-MuLV (retrovirus modeli), BVDV yoki VSV (lipid bilan qoplangan o'rta virus) va Reo-3 (lipid bilan qoplangan o'rta virus). Ushbu kombinatsiya ICH Q5A (R2) va uchta nazorat qiluvchi organning direktiv virus talablarini to'liq qoplashga qodir.

Ikkinchidan, birlashtirilgan miniatyuralashtirilgan model dizaynidan foydalaning. Qisqartirilgan model asosiy jarayon parametrlari bo'yicha tijorat ishlab chiqarish jarayonini ifodalashiga va Q5A (R2) talabiga binoan to'liq tasdiqlanganligiga ishonch hosil qiling. Kichiklashtirilgan modelni tekshirishda mahsulot sifati atributlarini, asosiy jarayon parametrlarini va jarayonning o'zgaruvchanligini taqqoslashni kiritish tavsiya etiladi.

Uchinchidan, yagona statistik tahlil usulini qabul qilish. EMA ning majburiy talablariga va NMPA/FDA tavsiyalariga javob berish uchun LRV uchun 95% ishonch oralig'ini barcha tekshirish ishlarida hisoblash tavsiya etiladi. Shu bilan birga, samaradorlikni baholashda yagona chegaraga tayanmasdan, kompleks baholash usullaridan foydalaniladi.

Modulli hujjatlarni loyihalash strategiyasi

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA qoʻshimcha moduli - CPMP/BWP/268/95 ilovasida talab qilinganidek, statistik tahlil uchun qoʻshimcha materiallarni, klinik sinov bosqichida bosqichma-bosqich deklaratsiya qilish boʻyicha koʻrsatmalarni oʻz ichiga oladi.

Uchta joyning yaroqliligi platforma tomonidan tasdiqlangan

2024 yilda NMPA tomonidan chiqarilgan "Terapevtik rekombinant oqsilli mahsulotlarning (sinov) klinik sinovlari uchun viruslarni tozalash jarayoni platformalarini tekshirish bo'yicha ko'rsatmalar" uchta joyni muvofiqlashtirishda muhim bosqichdir. Ko'rsatmalar platformani tekshirish sutemizuvchilar hujayralari yordamida ishlab chiqarilgan terapevtik rekombinant protein mahsulotlari uchun klinik sinov ilovalariga taalluqli ekanligini aniq ta'kidlaydi va qo'llash doirasi uchta jarayonni o'z ichiga oladi: S / D inaktivatsiyasi, past pH inaktivatsiyasi va virusni ushlab turish va filtrlash. Garchi yo'riqnoma hozirda faqat NMPA yurisdiktsiyalariga tegishli bo'lsa-da, uning texnik talablari ICH Q5A (R2) ga juda mos keladi, shuning uchun platformani tekshirish sxemalarini ishlab chiqishda uyg'unlashtirilgan texnik standartlarni hisobga olish mumkin.

Gen terapiyasi mahsulotlari uchun, u hali platformani tekshirishni qo'llash doirasiga kiritilmagan bo'lsa-da, platformani tekshirish tushunchasi "etarli ichki oldingi bilimlarga asoslangan, boshqa shunga o'xshash mahsulotlarning viruslarni tozalash samaradorligini baholash" ham mos yozuvlar qiymatiga ega. NMPA tomonidan ICH Q5A (R2) to'liq qabul qilinishi bilan platformani tekshirish doirasi yanada kengayishi kutilmoqda.

Differentsial kurash strategiyalari

Muvofiqlikni ta'minlashda quyidagi farqlash talablari alohida e'tibor talab qiladi:

Ishonch oralig'i talablari: EMA LRV uchun 95% ishonch oralig'ini talab qiladi, bu qo'shimcha tadqiqotlarga ehtiyoj sezmaslik uchun sukut bo'yicha Yagona protokolga kiritilishi tavsiya etiladi. 4 logdan katta yoki unga teng bo'lgan NMPA chegarasi asosan qon mahsulotlari uchun bo'lsa-da, u asosiy jarayon bosqichlarining tozalash effekti ushbu darajadan past bo'lmasligini ta'minlash uchun ishlab chiqilishi kerak.

Inaktivatsiya mexanikasini o'rganish: NMPA aniq virusni inaktivatsiya mexanikasini, shu jumladan inaktivatsiya tezligi va inaktivatsiya egri chizig'ini o'rganishni talab qiladi. NMPA ning o'ziga xos talablariga javob berish uchun barcha inaktivatsiya bosqichlarini tekshirishga ko'p nuqtali namuna olish dizaynlarini kiritish tavsiya etiladi. Sinov protokolida uchinchi avlod ko'r-ko'rona uzatish uchun NMPA talablari ham hisobga olinishi kerak.

Oldinga aloqa

Viruslarni tozalashni tekshirishning murakkabligi va uchta mahalliy qoidalardagi bir oz farqni hisobga olgan holda, tekshirish rejasini aniqlashdan oldin turli tartibga soluvchi idoralar bilan toʻliq bogʻlanish qatʼiy tavsiya etiladi: NMPA bilan aloqa Pre-IND yigʻilishi yoki CDEning umumiy texnik maslahat kanallari orqali amalga oshirilishi mumkin va platforma bilan bogʻlanishdan avval tekshirish tavsiya etiladi. FDA bilan aloqa Pre-IND yoki Pre-BLA uchrashuvlari orqali amalga oshirilishi mumkin. EMA bilan aloqa Ilmiy maslahat protsedurasi orqali amalga oshirilishi mumkin. Muloqotda virusni tanlashni ko'rsatishning ratsionalligi, model dizaynini toraytirishning reprezentativligi, eng yomon sharoitlarni o'rnatish asoslari va muayyan mahsulotlar uchun alohida fikrlarga e'tibor qaratish taklif etiladi.